非小细胞肺癌预后影响因素与靶向治疗药的疗效评估
【关键词】 非小细胞肺癌； 预后； 疗效评价； RECIST标准； 靶向治疗
2012年世界癌症统计，肺癌病例1 600 000，占全部癌症总数的13%，死亡病例1 400 000，占全部死亡病例的18%[1]。非小细胞肺癌占每年新发病例的75%～85%，大约70%的非小细胞肺癌处于进展期，非小细胞肺癌的5年生存率只为16%[2]。含铂类的化疗药物是目前晚期非小细胞肺癌标准的一线化疗方案，但总有效率仅为70%～80%，中位生存期为8～11个月[3]。最近10年，随着分子生物学和基因工程的研究，靶向治疗的进展已经提供新的观点，改变了现在的形势，这些因素包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成药物、选择性环氧化酶-2抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸[4]。尤其表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，包括吉非替尼、埃罗替尼，现在已经是抑制进展期非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的一线治疗[5]，极大地提高了这类患者的生存率。肿块缩小被认为是细胞毒素药物的疗效，不少临床工作者及科研人员将此疗效评估应用于靶向治疗药中[6]。2009年新修订的实体瘤疗效评估标准RECIST1.1定义了可测量病灶与非可测量病灶，目标病灶的数量和测量方法以及将肿大淋巴结大小的测量纳入可测量病灶中[7]。但是评估标准有缺点，已经发现抗癌药物的客观反应率与临床疗效相违背。实际上，靶向治疗药的抗癌效果主要是通过减慢或者阻止肿瘤体积的生长，而不是肿块的缩小，这与传统的细胞毒素药物化疗不同。基于以上因素，RECIST1.1标准是否适用于靶向治疗评估还没有被评价，肿瘤大小的变化是否影响生存率还没有被彻底的研究。因此，本研究通过对肺癌患者随访并统计分析各种因素对肺癌预后的影响，提高对非小细胞肺癌的认识，并进一步研究靶向治疗下的进展期非小细胞肺癌肿块大小的变化与生存率之间的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年6月-2012年9月辽宁医学院附属第一医院及第三医院肿瘤科经病理组织学或细胞学检查确诊为非小细胞肺癌。入选标准：早期应用铂类化疗药物失败，分子水平分析表明表皮生长因子（EGFR）基因突变阳性，根据RECIST1.1[7]，至少有1个可测量的肿瘤客观病灶（指肿瘤病灶最长径可测量）。排除标准：4周内实行过化疗、靶向治疗及手术；脑及脑膜转移者；贫血；严重心肝肾功能不全者；有严重未控制的内科疾病或急性感染者；已知既往多种药物过敏者。65例患者被选取，男30例，女35例，年龄34～74岁，中位年龄59岁。
1.2 方法 65例患者全部给予吉非替尼，250 mg，1次/d口服，直到因为不能接受药物毒性、病情进展或者拒绝接受治疗。
1.3 疗效评估 65例非小细胞肺癌患者在靶向治疗前1周内均行胸部CT扫描，对目标病灶进行基线测量，治疗2个周期后，再行胸部CT扫描，再次对目标病灶进行测量，并将治疗后的CT检查结果与治疗前的CT检查结果相比对，最后采用RECIST1.1评价标准对65例非小细胞肺癌患者治疗的近期疗效进行评估。短轴值>1.5 cm的淋巴结是可检测和评估的目标病灶。CR：所有已知病灶消失，病理性淋巴结短轴值<1.0 cm；PR：肿瘤最大单径之和至少减少30%；PD：最大单径之和至少增加20%或出现新病灶；所有其他病灶归为病情稳定SD。目标病灶最大径减少小于30%或目标病灶最大径增加不足20%为SD的患者，将其分为两组，分别为目标病灶最大径减少小于30%为A组，目标病灶最大径增加不足20%为B组。
1.4 统计学处理 所有数据使用spss 17.0版软件进行统计分析，无进展生存期（PFS）定义为从给予靶向治疗药开始到肿瘤发生恶化或者死亡。总生存期（OS）定义为从给予靶向治疗药开始至因任何原因引起死亡的时间。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验比较中位生存期有无差异，采用Cox比例风险模型进行多因素生存分析。
2 结果
2.1 患者预后的单因素分析 所有患者的单因素分析结果显示，吸烟、淋巴结是患者预后的不良因素。见表1。
2.2 非小细胞肺癌患者不同客观反应率比较 所有患者都可被评估，其中3例CR，15例PR，16例PD，31例SD，包括A组15例，B组16例。CR+PR+SD无进展生存期11个月，中位生存期19个月；PD无进展生存期7个月，中位生存期9个月；A组无进展生存期12个月，中位生存期17个月；B组无进展生存期3个月，中位生存期10个月；CR+PR无进展生存期10个月，中位生存期15个月。无论是PFS还是OS，CR+PR+SD组都明显长于PD组，比较差异有统计学意义（P<0.001）。A组患者的PFS和OS都长于B组患者，分别为（12个月与3个月，P<0.001；17个月与10个月，P<0.001）。CR+PR组与A组比较，PFS和OS差异无统计学意义（P>0.05）。PD组与B组比较，OS无差异，但是PFS较长，比较差异有统计学意义（P<0.001）。典型病例疗效评估的客观反应率见图2。2.3 NSCLC患者预后的多因素分析 将单因素分析显示与患者预后相关的因素纳入COX比例风险模型进行多因素生存分析，对变量因素进行赋值，性别男1，女0；病理腺癌1，非腺癌0；年龄<60岁1，≥60岁0；吸烟是1，否0；淋巴结有1，无0。结果显示吸烟（P<0.001）和肿块大小变化是独立的预后因素，年龄、病理类型、淋巴结、性别均无统计学意义。见表2。
3 讨论
临床发现有淋巴结转移的NSCLC患者多为晚期，特别是远处淋巴结转移的患者，治疗效果差，且病情进展迅速，预后较差，该研究分析了性别、年龄、吸烟史、病理类型、有无淋巴结转移、肿块的大小变化对肺癌预后的影响，以进一步认识肺癌。本研究发现吸烟、淋巴结、肿块的大小变化均可影响患者的生存期，而吸烟史及肿块的大小变化是NSCLC患者预后的独立因素。
80%～90%的肺癌主要是由吸烟引起的，10%～20%的肺癌是由于职业因素暴露于肺癌因子下的[8]。男性和女性吸烟比例的变化一直影响肺癌的爆发率。尽管腺癌是吸烟与非吸烟患者最常见的组织病理类型，但是非吸烟肺癌患者发生腺癌的几率要高于吸烟者，而吸烟者最主要的组织类型为鳞状细胞癌[8]。无论是本研究还是生活中所见，包括其他研究，都发现生活中肺癌患者大部分为男性，女性患者只占少数。男性患者大部分为鳞状细胞癌，女性患者大部分为腺癌。本研究发现女性的中位生存期要长于男性（分别为19个月和15个月），这是吉非替尼对女性效果比较好的原因，但是病理类型及性别与患者的生存期却无关，这其中可能包含其他几种作用因素，在未来的发展中有待于进一步的研究。众所周知，肺癌“N”分期的确定对肺癌的预后判断、选择多学科综合治疗方案有着决定性的意义。淋巴结转移是NSCLC及其他恶性肿瘤进展的标志，它是扩散的依据，是当前影响预后和治疗的因素。本研究选取的为非手术的NSCLC患者，发现是否有淋巴结与患者的生存期有着密切关系（P=0.018）。陈建等[9]发现，淋巴结清扫可增加肺癌患者5年生存率，肺叶特异性淋巴结清扫可明显减少手术并发症并降低围手术期风险。本研究虽不是行手术淋巴结清扫，但却与之结论相同，同样发现淋巴结影响患者的生存期。
CT扫描是肺癌患者首发症状后首选的检查方法，同时也是获取NSCLC患者临床信息的有用手段。应用CT扫描下的实体瘤疗效评估RECIST1.1已被应用于以铂为基础的疗效评估[10]，但应用于靶向治疗药的疗效评估尚属罕见。本研究回顾性地分析了靶向治疗药的疗效与肿瘤大小变化对肺癌预后的影响。当分析A组与B组的无进展生存期与总生存期时，发现只有肿瘤缩小的A组可以从靶向治疗药中获得生存优势；肿瘤缩小的A组与（CR+PR）组的预后被证明是相似的；而肿瘤增大的B组与PD组的总生存期无差异。已经证明进展期非小细胞肺癌患者以铂为基础的化疗药的影像评估PR患者的生存率要优于评估为SD的患者[11-15]。但是，与细胞毒素药物不同的是，靶向治疗药的抗肿瘤作用机制不同。理论上讲，（CR+PR）组患者的疗效应该优于肿瘤缩小的A组，但与本研究结果却不一致。多变量分析指出肿瘤大小的变化是独立的预后因素。但同样是SD，生存时间却有差异，可能与SD界定的范围大有关系。综上所述，RECIST1.1实体瘤疗效评估标准是否应用于靶向治疗药的疗效评估还是个未知数。
由于靶向治疗药价格昂贵，病例数少，不能全方面分析靶向治疗药的疗效。因此，在未来的发展中，希望大样本的病例数以及更多的影响因素融入到此研究中。
参考文献
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