策划／晓 雪 文／中日医院心内科主任医师 柯元南 题图／图为媒图片库 插图摄影／刘 颖
心力衰竭是一个全球性的问题，全球估计有3800万人患有心衰。根据2010年全球疾病负担研究报告，从1990至2010年，全球最主要的死亡原因是缺血性心脏病。虽然经年龄标化的急性心肌梗死发生率已经有所降低，但是最主要的心衰类型——缺血性心衰的发生率却是增加的。在中低收入国家中，高收入国家的生活方式导致高血压、糖尿病、肥胖等所有心衰的危险因素人群不断增加，使得心衰在中低收入国家变得更为常见。在高收入国家，心衰是65岁以上患者住院的最常见原因，每年美国和欧洲各有约100万人因心衰住院。如无重大的防治进展，在未来15年发达国家和发展中国家，每年新发心衰患者还会增加50%。
我国2003年在10个省市15 518人的心衰流行病学研究显示，35岁以上成人心衰患病率约为0.9%，其中女性高于男性，北方高于南方，城市高于农村，且随着年龄增加，心衰患病率明显增加。随着平均寿命延长，人口结构老龄化，冠心病、高血压等心血管病发病率逐年增高等多种因素作用，我国心衰的发病率也在逐年增加。冠心病已成为我国心衰的最主要病因。高血压作为心衰的病因也有较大幅度增加。此外，由于治疗技术的进步，急性心肌梗死的死亡率大幅度下降，存活者大部分有不同程度的心功能不全，也增加了心衰的患病率。
心衰治疗的现状
在收缩功能减低心衰的治疗方面，我们现在已经有比较成熟的经验，而且国外和国内有了治疗指南。根据心衰指南指导治疗，可以明显改善心衰患者的预后。比如：①用p受体阻滞剂抑制心衰患者过高的交感神经活性，可以使心衰的死亡率降低约30%；②用阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统的药物（如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂等）来延长患者的寿命和改善患者的生活质量，可以使心衰的死亡率降低20%—25%；③在经过选择的心衰患者中安装心脏同步化起搏器和心脏除颤器，帮助改善心功能和防止心脏猝死；④去年还报告了在传统利尿剂、p受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等治疗的基础上，加用一种叫作血管紧张素转换酶一脑啡肽酶抑制剂的药物，与加用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利比较，使心衰的死亡率进一步下降了20%。
但是，在射血分数保留的心衰（或叫作”舒张性心衰”）的治疗方面，除了使用利尿剂来减轻水肿和肺充血症状外，我们还没有太多的办法。这种心衰大约占所有心衰的一半。此外，急性失代偿性心衰（不管是射血分数降低还是射血分数保留）的前景也是十分不令人乐观。在美国65岁以上心衰患者，30天住院死亡率在11%左右，30天再住院率在30%左右，心衰患者5年存活率劣于大多数癌症，每年美国要为心衰患者住院花费300亿美元。发达国家虽然对心衰患者依据指南治疗（特别是对射血分数减少的心衰），心衰的预后有所改善，但是由于需要长期治疗，而且由于新发的心衰患者不断增加，给医疗保障体系造成极大的负担。在中低收入国家，心衰患者的风险更高，经过校正的心衰患者死亡危险比大约是高收入国家的2.61至3.72倍。
心衰治疗的新进展
目前，全球心衰的研究十分活跃，不断出现新的进展，某些领域已经取得突破。心衰并非是生命的尽头，希望的曙光开始展现在我们面前。下面介绍一下心衰领域的一些进展。
血管紧张素受体拮抗剂·脑啡肽酶抑制剂
血管紧张素受体拮抗剂一脑啡肽酶抑制剂(ARNI)也是针对心血管病发病关键机制肾素·血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的。虽然在机制上没有突破，但是在具体作用靶点上有非常巧妙的选择。诺华公司有一个研发中的新药(LC2696)，进行了一项Ⅲ期随机双盲临床研究(PARADIGM-HF),取得了令人振奋的结果。一共8442例射血分数降低的心衰患者，在根据心衰指南给予包括β受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮受体拮抗剂在内的标准治疗的基础上，分别随机给予LC2696或经典的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利。结果给予LC2696研究组较依那普利治疗组心血管死亡和心衰住院率降低了20%,总死亡率降低了16%。而不良反应没有明显增加。该研究因效果优秀而提前结束。该项研究的意义在于，LC2696治疗心衰的疗效优于经典的治疗心衰药物依那普利，因此有望在可预见的未来用于替代依那普利，作为心衰的标准治疗。该药针对高血压的临床研究也已经结束，目前正在进行另一 ，项针对射血分数保留的心衰（舒张性心衰）的临床研究。
新型利尿剂
利尿剂是心衰治疗的重要手段。临床研究显示，它虽然不能改善心衰患者的预后、降低心衰患者的死亡率，但是它能改善心衰患者的症状。在心衰的各个阶段’都要用到利尿剂。传统的利尿剂，如氢氯噻嗪和呋塞米等，在排水的同时，也将钠离子和钾离子排出体外，长期应用可能造成水和电解质紊乱（如低钾血症、低钠血症等），还可能造成氮质血症（血尿素及肌酐升高）。
托伐普坦是一种新型的利尿剂。它通过拮抗位于肾单位集合管上的垂体后叶的血管加压素受体，抑制集合管的水分重吸收而产生利尿作用。它利尿的特点是只排出水分，而不排出钠和钾。因此，它除了对于血管加压素升高引起的水肿有良好的疗效外，对于因长期反复使用利尿剂造成的稀释性低钠血症（表现为低钠和水肿）的心衰患者也有很好的疗效，能够很快使水肿消退和使血钠升高。
B型钠尿肽(BNP)是另外一种新型利尿剂。在人体，BNP储存于心室肌中，心衰时因为心室腔内压力升高，BNP便释放到血液中。所以，血中BNP升高是心衰的标志。临床上常用血BNP是否升高来对呼吸困难进行鉴别诊断。呼吸困难伴有BNP升高者，心衰可能性极大；反之，不伴有BNP升高的呼吸困难，可能是非心衰的其他原因所致。心衰时，升高的BNP除了作为心衰的标记物外，对心衰还有一定的代偿作用。BNP通过增加肾血流量，有一定的利尿作用；它还能扩张小血管，降低心脏的后负荷。目前，已经用基因重组的方法生产出了供心衰治疗用的BNP。
心肌细胞内钙循环调节
无论是心肌的收缩还是舒张，都离不开心肌细胞内钙离子的作用。钙离子借助一种酶的作用，在心肌肌浆网和心肌收缩蛋白之间流动，使心肌细胞收缩或舒张。以往的正性肌力药物如洋地黄类、磷酸二酯酶类（如氨利农、米力农等）药物，可以增加心肌细胞的钙离子内流而增加心肌的收缩力，但同时可以造成心肌细胞内钙离子超载，而导致心肌细胞凋亡和诱发心律失常。使用这类药物后，虽然有暂时临床症状改善，但是不能降低心衰患者的死亡率。
左西孟旦是已经上市的改善心肌钙离子循环调节的药物。它不增加心肌细胞内的钙离子，而是使细胞内钙增敏，而增强心肌收缩力，却不增加心肌的氧耗量。此外它还可以扩张血管，减轻心脏负荷，在急性失代偿心衰中可以明显改善心衰症状。
S100A和Omecamtiv Mecarbil均是正在研究中的几种心肌细胞内钙循环调节药物。S100A可以改善促进钙离子流动的蛋白，对心肌收缩和舒张均有帮助。Omecamtiv Mecarbil可以延长心肌收缩时间，而不增加心肌收缩的速度，因此它不增加心肌的耗氧，也不引起心肌细胞内钙超载。但是目前这些药物尚未上市。
心衰的基因治疗
数十年来，人们一直梦想有朝一日，用一个好的基因取代有缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的。201 2年欧洲医药管理局(European Medical Agency)最先批准了基因治疗，方法是用一种病毒的DNA作为载体，携带治疗基因进入需治疗的细胞，穿过细胞质，进入细胞核，与靶细胞的DNA合并。
重组腺病毒相关病毒是比较适合进行心衰基因治疗的载体，它有亲心肌性，可以长时间表达，且只引起轻微的免疫反应，因此适合用以治疗如心衰这样的慢性心脏疾病。携带基因的载体可以通过导管技术注射到心肌中。但美中不足的是，有相当多的人曾经感染过腺病毒，约半数患者血中有可以中和腺病毒的抗体，因而不能使用这种载体。
1，用携带SERCA2a(肌浆内质网ATP酶2a)的腺病毒进行心衰患者的基因治疗，已经进行II期临床研究。患者的安全性和耐受性良好，经过近3年观察，症状改善仍持续存在。进一步的研究（Ⅱb期）在10个国家的200名心衰患者中进行，也已接近完成。
2，用腺病毒携带反义受磷蛋白基因治疗羊心衰模型。它通过改善细胞内钙离子调节蛋白，而改善心功能。
3，将腺苷环化酶6编码的基因(AC6)注入心肌，可以改善心肌的能量供应，在用起搏诱导的动物心衰模型中，可以改善心功能。
4.心衰时G蛋白耦合受体激酶2(GRK2)过度表达，可导致交感神经β受体失敏感。一种带有GRK2终端的cDNA基因片段的基因治疗，可以增加β受体的敏感性，动物实验中可以延长大鼠的存活时间。有望进入临床研究阶段。
尽管选择合适的载体仍有一些疑问，但是基因治疗作为一种重要工具，一定会用于某些心衰患者的治疗。进一步的临床研究可能即将开始。
微小核糖核酸片段
1993年有两位学者同时在《细胞》杂志上报道了一种短的非编码核糖核酸(RNA)片段，称之为微小RNA(microRNA，或miRNA),它们是由基因产生，存在于几乎所有真核细胞中，然后可进入细胞质，进而可以进入外周血中而被测到。它们的作用是通过与蛋白质合成的模板信息核糖核酸(mRNA)上的信息位点配对，使之沉默，从而影响信息核糖核酸的蛋白合成和基因表达。现在已经发现人类有2000多个miRNA片段，它们对人类的各种疾病，如癌症和心血管病（特别是心衰）的作用正在进行广泛的研究。
目前已经发现，许多miRNA与心衰相关（见下表）但是利用miRNA对心衰进行诊断或治疗处于研究中，目前还不能用于临床。
细胞治疗
心衰患者因为各种原因（心肌梗死、心肌炎，心肌病等），有心肌细胞的减少。像心肌细胞这样高度分化的细胞是不能再生的，理想的方法是将可以分化的干细胞移植到心肌，并使之分化为心肌细胞，以代替已经丧失的心肌细胞。关于干细胞治疗心衰，已经进行了许多方面的尝试。
1，同种异体胚胎干细胞移植位于发育中的胚囊内层的胚胎干细胞可以分化为任何细胞，也包括心肌细胞。已有动物实验证明，人冷冻胚胎干细胞分化的心肌细胞已经显示可以重建非人类的心脏，使梗死的心基肌重新生长。然而，这项技术的主要问题是，需要使用免疫抑制剂以防止免疫排斥，发生畸胎瘤的风险增加，以及存在伦理问题。尽管如此，仍有两项临床研究正在进行中（用以治疗黄斑变性病和脊髓损伤）。
2，诱发型多能干细胞移植从成人体细胞，用特殊的转录因子，可以生成诱发型多能干细胞。它类似于胚胎干细胞，也能分化为心肌细胞。诱发型人多能干细胞已显示出能减少猪心梗再灌注模型的梗死面积，增加再血管化，并增加收缩功能。因为诱发型成人干细胞是同源的，不需使用免疫抑制剂，也避免了伦理问题，但是仍有引发畸胎瘤的疑虑。目前，正在尝试用一种转录因子将心肌成纤维细胞重新编程，使之直接转化成心肌细胞。这一技术只有动物研究，尚未进入临床试验阶段。
3，自体骨髓细胞移植骨髓中含有包括造血干细胞在内的各种干细胞，相对易于获得。且因是取自自己的骨髓，故无免疫排斥，也无伦理问题。未分离的骨髓单核细胞(BMMNCs)被广泛用于心梗后心衰的临床研究。这种治疗获得的疗效可能与骨髓各种细胞产生的各种旁分泌因子，如生长因子、细胞因子及趋化因子等，以及在移植部位产生一些新的毛细血管有关，而非这些细胞转化为新的心肌细胞所致。因此其改善心功能的疗效往往不能持久。这种技术在各个细节，如不同的人群、骨髓细胞的准备、注射细胞的剂量、注射的时机等，进行了许多临床研究。大多数是小规模中间终点（比如心功能），而非以死亡率为研究终点的临床研究。50项类似研究的荟萃分析，一共2625例缺血性心脏病，经骨髓细胞移植治疗，左心室射血分数(LVEF)较治疗前增加3.69%。50项研究中，没有一项研究显示可以减少心衰患者的死亡率，但是综合的结果显示可以降低死亡率。另一项33个研究的荟萃分析也显示有LVEF升高和死亡率降低，但是其中4个研究显示骨髓细胞移植不能改善心功能。由于临床研究的结果不一致，所以目前仍不能肯定其临床疗效，一项在欧洲10个国家进行，预计入选3000例患者的Ⅲ期临床研究正在进行中，希望能对骨髓细胞移植做一个明确的结论。
4，间充质细胞干细胞移植在骨髓细胞中，不仅有造血干细胞，也有间充质干细胞。间充质干细胞在试管中可以很快扩充，分离后用以移植。在大鼠和猪中，间充质干细胞可以分化为心肌细胞。另外，它有大量旁分泌作用，分泌抗心肌纤维化的基质金属蛋白酶(MMPs)，可以减少心肌纤维化的发生。间充质干细胞移植在动物实验中是有效的。在人体研究方面，一项叫作C-CURE的研究中，缺血性心肌病患者，经心内膜向无功能但是尚存活的心肌注射混有生长因子的自体间充质干细胞，与常规治疗比较，间充质干细胞移植的患者左心室射血分数和6分钟步行试验均明显改善。下一步是进行浓缩的间充质干细胞移植研究。间充质干细胞移植的优点是其免疫性较低，不需要使用免疫抑制剂，可以采用自体或异体的细胞进行移植。异体的间充质干细胞可以制备备用。
5，脂肪细胞衍生的干细胞脂肪细胞可以从吸脂手术中获得，获取脂肪细胞的创伤小于骨髓抽吸。脂肪细胞衍生的干细胞也可以分化为心肌细胞。在啮齿类动物和猪的心梗模型中，初步结果令人鼓舞。已有两项临床研究在进行中，
6，心肌干细胞心肌干细胞取自自体或异体。其优点是免疫性低，可以用异体干细胞，不需要使用免疫抑制剂。在一项I／II期临床研究中，心梗后左室射血分数下降的患者，经冠脉注射自体的心肌干细胞，与对照组比较，注射心肌干细胞的患者心肌瘢痕较小，存活心肌较多，心肌的收缩功能较好。而且这种改变在1，年后仍然存在。心肌干细胞移植的几个重要问题是：确定最佳的干细胞类型，处理干细胞的方法，移植的最佳途径，干细胞的剂量，以及移植的时机。
目前干细胞移植治疗心衰方面，间充质干细胞移植和心肌干细胞移植似乎是最有希望的。当前注意力集中在使用异源性干细胞，并以某种方式制备它们和如何增加其再生能力上。希望在不久的将来，干细胞移植技术能够成熟地用于心衰的治疗。
左心室辅助装置
左心室辅助装置(LVADs)开始应用时设备比较大，主要用于继发于急性心梗、心脏手术和重症心肌炎的心源性休克。以后装置小型化，可以安装于胸腔内，仅带一个体外电池。其适应证也扩展到用于等待心脏移植的患者作为过渡性治疗。一项叫作REMATCH的临床研究，用左心辅助装置长期支持，改善了接近生命终点但是不准备做心脏移植的心衰患者的存活，从而开启了以左心辅助装置治疗心衰的大门。到2013年6月，美国放置了超过12 000例的左心辅助装置（平均每年> 2000例），其增长接近心脏移植。
目前左心室辅助有三个适应证：①终末期心衰决定做心脏移植患者，作为等待心脏移植的过渡治疗；②心衰患者在做出心脏移植决定前的过渡治疗；⑨重度心衰患者因年龄或合并存在的疾病，不准备做心脏移植，左心辅助作为改善症状和预后的目的治疗。目前，左心辅助作为重度心衰目的治疗的约占40%。重度心衰做左心辅助2年的存活率约75%,数量做得多的中心结果较好。
左心辅助装置还在不断改进之中，体积越来越小，有些可以直接植入左心室。但是长期使用左心辅助装置并非没有风险：安装左心辅助装置后患者需要抗凝，会有出血风险；还会有感染、卒中、装置血栓形成等风险。合并右心衰的患者，需要双心辅助，伴有较高的死亡率。
安装左心辅助装置后，患者自身的心脏由于得到充分的休息，可能会有一定程度的恢复。如：原来的心肌肥厚消退，心肌中的β受体密度增加，心肌的收缩和舒张过程的能量代谢改善，心衰引起的炎症反应改善，血中因心衰而升高的神经内分泌因子（肾素、血管紧张素、儿茶酚胺、血管加压素等）降低。这些有益的变化提高了心肌康复的前景。左心辅助患者，如果暂停辅助泵的血流，超声检查左室射血分数≥45%，左心室舒张末径≤55毫米，可作为心脏稳定的指标，这时可以考虑停用左心辅助治疗。一组19例扩张型心肌病患者进行长期的左心辅助，12例成功地终止治疗，并将左心辅助装置移除，其中10例存活3年没有心衰复发。左心辅助我国做得还不多，经济负担是主要原因，随着我国经济发展，左心辅助装置也会随之发展起来。左心辅助为心衰的治疗带来了希望。
心脏移植
心脏移植是扩张型心肌病最后的治疗手段。根据全球301个心脏移植中心的注册登记资料，自1982年至1998年3月，共进行心脏移植45 993例，1年存活率97%,5年存活率约65%，半数死亡时间为8.7年，每年病死率约4%。随着时间的推移，技术发展，存活率随之提高。半数死亡时间：198´0-1985年为5.3年，1986-1990年为8.8年，1991-1997年为9.4年。目前心脏移植技术日臻成熟，能提高患者存活率，改善心功能，提高生活质量，是晚期扩张型心肌病患者有效治疗方法之一。但是，心脏移植存在以下问题：①供体缺乏；②费用昂贵；③术后感染：④术后排斥反应。这些问题限制了这一技术的广泛应用。
心衰的根本出路在于预防，从源头开始，控制各种心血管病的危险因素，尽量不要发生心血管病。已经患有心血管病者要积极治疗，使心功能尽可能长时间处于代偿状态。出现心衰症状后，应当积极按照心衰指南要求进行治疗，使心功能长期稳定。即使到达所谓的”终末期”，我们也不是束手无策。新的药物、新的治疗技术不断涌现，人类与心衰之战终将胜利！
