摘要：近年来，关于右美托咪定在儿科应用的报道逐渐增多。右美托咪定几乎不影响呼吸，具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用。大量研究表明右美托咪定对缺血性和缺氧性损伤的组织有保护作用。右美托咪定不仅应用于小儿麻醉，而且用于小儿术后镇痛、辅助检查的镇静等，但其具有引起心动过缓及影响血液循环等副作用。本文对右美托咪定在儿科中的应用及其局限性进行综述。
关键词：右美托咪定；儿科；麻醉；镇静
右美托咪定（dexmedetomidine）通过作用于中枢神经系统与周围神经系统的α2受体产生镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活动的效应，其产生的镇静状态是可以被语言唤醒的，而且不会产生呼吸抑制[1-2]。右美托咪定对心血管系统具有双相调节的功能，可以引起血压短暂升高以及反射性心动减缓。右美托咪定作为一种辅助用药，在成人围手术期应用较为广泛，而在儿科中的应用为超说明书用药，临床常用于对儿童患者进行镇静和抗焦虑。本文就右美托咪定在儿科围手术期、术后及辅助检查中的应用进行综述，总结该药物在儿科中的用途及相关不良反应。
1药理作用
右美托咪定是比可乐定（clonidine）更具有特异性的α2-肾上腺素受体激动剂[3]。右美托咪定通过激活中枢和外周的α2受体，导致机体离子通道开放和细胞超极化，从而抑制去甲肾上腺素（norepinephrine）的释放[4-5]。α2受体遍布于全身不同组织，右美托咪定对α2受体的临床作用与药物浓度密切相关。右美托咪定还可通过抑制神经递质—γ-氨基丁酸（GABA），产生类似于二期睡眠的作用[6-7]。右美托咪定在快速推注时产生的双相血压，可能是由于药物最开始时刺激血管平滑肌的α受体和中枢缩血管作用的α2受体，导致血管收缩的结果，随着药物的不断作用之后使得中枢去甲肾上腺素释放减少和交感神经受到抑制，导致低血压和心动过缓的发生[8-10]。
2右美托咪定在儿科的应用
2.1术前抗焦虑
儿童患者在手术前，由于对环境陌生、与父母分离等因素，常常会因焦虑而强烈地哭闹，难以配合临床治疗，因此缓解小儿术前的焦虑是儿科围手术期非常重要的一个环节。作为术前用药，右美托咪定可以通过静脉输注、经鼻给药以及颊黏膜给药等方式[11-13]。通过经鼻给药和颊黏膜给药的生物利用率分别接近于65%（35%~93%）和81.8%（72.6%~92.1%），而口服给药的生物利用率很低，大约只有16%，因此该药物作为小儿术前用药时应尽量避免使用口服给药的途径[14-15]。在儿科术前镇静药物的使用中，1μg/kg右美托咪定经鼻给药的作用优于1μg/kg右美托咪定颊黏膜给药和口服0.5mg/kg咪达唑仑（midazolam）[16-17]。经鼻给药时采用2μg/kg的右美托咪定比采用1μg/kg右美托咪定能产生更好的镇静抗焦虑作用，该组患儿更加容易接受面罩吸入诱导，麻醉药物起效更快，并且可以减少心血管系统的变化[12,18]。作为术前用药，适量右美托咪定可以产生较好的镇静及抗焦虑作用，经鼻给药无创且易实施，手术患者尤其是儿童患者更易接受。另外，由于其药理特性，在产生镇静作用的同时不影响呼吸及血流动力学的稳定，为一种安全有效的术前用药。
2.2在区域阻滞中的应用
右美托咪定近年来已用于成人和小儿的区域阻滞麻醉。既往有一项针对成人研究的meta分析[19]，比较右美托咪定（分别在椎管内、硬膜外、骶尾部）和布比卡因（bupivacaine）或者罗哌卡因（ropivacaine）的临床效果，结果显示右美托咪定具有更好的镇痛效果。Saadawy等[20]的研究显示，在小儿的骶管阻滞麻醉中，右美托咪定1μg/kg联合布比卡因2.5mg/kg比单纯使用布比卡因的效果更佳，可有效降低所需七氟烷的浓度，取得更持久的术后镇痛效果，且不影响血流动力学。Tong等[21]在有关328例儿童的meta分析中表明，骶管阻滞麻醉的药物内加入右美托咪定，可延长术后镇痛的时间，其血流动力学改变和不良反应无明显增加，且使用1μg/kg和2μg/kg右美托咪定的效果比较，两组差异无统计学意义（P>0.05）。当右美托咪定应用于婴儿或者靠硬膜外镇痛的幼儿时应格外谨慎，因为婴幼儿不依靠寒战和血管收缩产热，而右美托咪定会通过激动α2受体，抑制脂肪分解从而造成低温。Finkel等[22]的研究报道了一例出生2d的新生儿在未使用外部加温装置和硬膜外使用右美托咪定的情况下，出现了低体温（腋温33℃）和对阿托品无反应的低心率（75次/min），在降低右美托咪定的用量及使用外部加温设施后，患儿体温在3h内回升至37.6℃，而且并未出现后遗症。因此在区域阻滞麻醉中，局部麻醉药物适量加入右美托咪定可产生更好更持久的术后镇痛效果，不影响患儿的血流动力学，而且无明显的不良反应。但是，当用于新生儿的硬膜外神经阻滞时则应该更加谨慎，注意右美托咪定用量及使用外部加温设施。
2.3在PICU中的应用
右美托咪定现已应用于儿科重症监护病房（pediatricin－tensivecareunit,PICU），如用于大型手术之后及机械通气患儿的镇静。其中在一项随机对照试验中[23]，纳入30例需气管插管机械通气的患儿，分别予以右美托咪定0.25μg/（kg?h）或者0.5μg/（kg?h）或者咪达唑仑0.1mg/（kg?h），结果显示，予以0.5μg/（kg?h）右美托咪定比0.1mg/（kg?h）咪达唑仑有更好的镇静效果，需要使用更少量额外的吗啡（morphine），患儿有更高的Ramsay镇静评分（烦躁不安为1分；清醒，安静合作为2分；嗜睡，对指令反应敏捷为3分；浅睡眠状态，可迅速唤醒为4分；入睡，对呼叫反应迟钝为5分；深睡，对呼叫无反应为6分）。在另一项对心脏术后患儿的研究中，对比56例使用右美托咪定0.4~0.6g/（kg?h）和85例使用氯丙嗪（chlorpromazine）、咪达唑仑和芬太尼（fentanyl）的患儿，使用右美托咪定会使得心动过缓和低血压的发生率增加（P=0.04），但使呼吸抑制的发生率降低（P=0.04）[24]。另外有两项右美托咪定作为镇静剂在PICU中应用的回顾性研究。Bejian等[25]针对心胸外科重症监护室中患儿的研究，54例使用初始计量为0.2~0.7g/（kg?h）右美托咪定的患儿与20例未使用的患儿进行比较，右美托咪定组的芬太尼需要量小于未使用组（P=0.01），同时咪达唑仑的需要量也小于未使用组（P=0.006），右美托咪定组75%的患儿成功拔管。Czaja等[26]的研究选取在PICU中121例需机械通气的年龄在2个月以上的患儿，所用的右美托咪定平均剂量为0.55g/（kg?h）[0.15~0.70g/（kg?h）]，以使用药物前24h的患儿自身作为对照，苯二氮卓类和阿片类药物的使用分别降低了42%和36%，低血压和心动过缓是研究过程中发生的主要副作用，有10%的患儿需要停止输注右美托咪定以缓解不良反应。右美托咪定用于PICU中，不仅可以对患儿产生更好的镇静作用，而且还可以减少其他镇静及镇痛药物的使用，一定程度上提高了拔管的成功率。但是其主要不良反应为对血流动力学的影响，包括低血压和心动过缓，因此在使用时应加强对患儿血流动力学的监护，必要的时候及时停止输注右美托咪定或者予以其他药物干预。
2.4在辅助检查中的应用
CT、超声、MRI等检查均为广泛用于儿科疾病辅助诊断的无创检查，但是多数患儿由于哭闹等无法配合检查，尤其是学龄前的患儿常需辅助中、深度的镇静来完成检查，右美托咪定已成为常用的镇静药物。Mason等[27]研究了右美托咪定用于747例行MRI检查的患儿，成功率可达97.6%，其中产生心血管副作用的发生率为16%，但氧饱和度均未低于95%。Mahmoud等[28]研究表明，在行MRI检查的睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）的患儿中，相比于使用丙泊酚（propofol），使用右美托咪定对患儿呼吸的影响更小，不需额外的气道支持，且可以取得较肯定的镇静效果。另有Koroglu等[29]研究提示，在行MRI检查的1~7岁患儿中，使用右美托咪定和丙泊酚的镇静成功率比较，差异无统计学意义（P>0.05），丙泊酚在诱导和复苏的时间上更有优势，但是使用右美托咪定无氧饱和度降低。Tug等[30]研究表明，使用右美托咪定通过经鼻给药时，4μg/kg比3μg/kg用于小儿MRI镇静的效果更好（P<0.05）。Yuen等[31]研究表明，单一右美托咪定2μg/kg经鼻给药，对于1~4岁患儿镇静满意率为60%，对5~8岁镇静满意率为85%。Olgun等[32]研究表明，单一右美托咪定用于婴儿镇静时的有效率为96.2%，且无明显不良反应。右美托咪定作为辅助检查的镇静药物，现在已经得到了广泛的应用，但是目前临床研究结果表明，对于年龄较大的患儿来说，单一用药的镇静效果仍不够满意。而相比于以往常用的丙泊酚来说，右美托咪定对被镇静患儿氧饱和度影响小的优势是十分明显的。
2.5不良反应
根据以往在成人中的研究结果，右美托咪定最常见的不良反应是心动过缓和低血压，在儿童中也有类似的结果[33]。既往Carroll等[34]回顾性研究提示，在60例于PICU用右美托咪定镇静的婴儿和儿童中，发生不良反应的患儿占20%，其中有9%发生低血压，8%发生高血压，3%发生心动过缓。Petroz等[35]对36例行下腹部、盆腔手术的患儿的研究中，在单次予以右美托咪定后1h内收缩压比标准值下降了25%，且与使用剂量和时间呈负相关。另几项针对使用七氟烷麻醉术后患儿的随机对照试验结果显示，在大于2min的时间里最多予以右美托咪定1μg/kg，对血压没有明显的影响[36-37]。综上所述，尽管右美托咪定在儿科中已经得到广泛应用，不仅在围手术期而且在手术室外的麻醉中也应用较多，但介于在儿童中应用为超说明书应用，有关其安全性和局限性的儿童临床研究仍有限。目前的临床应用仍为基于既往研究的经验性应用，故在儿科使用该药物的时候更应该加强对患儿的监护，并且更加完善相关的抢救设施及药物准备。在现有临床儿科的应用中，右美托咪定不同作用的最佳剂量及对于不同年龄段儿童的各个系统影响也缺乏相应的文献支持，药物配伍及用药方式仍没有明确的指南参考。在今后的研究中，这些问题或许成为关于右美托咪定的研究重点。右美托咪定在儿科中的应用可能不仅限于上述范畴，其未来的应用仍需更进一步的研究。
作者：张甜歌 唐文 彭银俊丞 单位：重庆医科大学附属儿童医院麻醉科
