彭玥 赵晓明
【关键词】特导性免疫治疗 变应性鼻炎 疗效
doi：10.3969/j.issn.1671-332X.2014.09.006
变应性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）又称过敏性鼻炎，是一种最常见的变态反应性疾病，是人体吸入变应原作用于机体导致的IgE介导的鼻粘膜免疫反应，其典型症状包括发作性喷嚏、流清涕、鼻塞和鼻痒，常伴有结膜炎，也可诱发过敏性哮喘。根据致敏作用和地理环境因素，变应性鼻炎症状可能是季节性或常年性的。根据自动放射免疫测定乙酰胆碱受体诱导性活性蛋白（ARIA）的分级，症状按时间划分为间歇或持续性，症状按严重程度分为轻度、中度或重度，重度变应性鼻炎患者症状严重影响到人们的生活质量。根据流行病学调查，在我国一些中心城市发病率约为5%，在西方国家的发病率则高达40%～50%［1］。随着环境污染的日益加剧，变应性鼻炎发病率有增高趋势。由于发病率高，影响面广，该病已成为全球性健康问题。目前对AR治疗的方法主要有：避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗。其中变应原特异性免疫治疗（Specific Immunotherapy，SIT）是目前公认的唯一可能改变AR 自然进程的治疗方法，适用于药物治疗或避免接触变应原无法取得满意疗效，或者药物治疗出现无法承受的不良反应，以及希望减少用药剂量的长期治疗患者，是治疗变应性鼻炎的重要手段之一。下面就该治疗方法作一综述。
1特异性免疫治疗历史
SIT最先由英国医学家NOON在1911年报道用于临床试验，第一个随机对照试验是由FRANKLAND 和 AUGUSTSUS 在1954年在同一家医院完成。从此，各国学者开展大量的研究，研究其基本机制和拓展治疗方法，寻求新治疗路线和制定免疫治疗策略。SIT是目前唯一已知的可以改变变应性鼻炎自然病程的治疗方法。该方法是通过不同的途径把小剂量、低浓度的变应原制剂逐渐增加至最大耐受量，与患者反复接触，从而使患者对该变应原产生了耐受性。为获得长期且稳定的疗效，常规疗程至少为3年。
2特异性免疫治疗机制
许多研究认为，变应性鼻炎机制发生是由Th1/Th2免疫反应的失衡导致的，Th1、Th2及其产生的细胞因子在变应性鼻炎中起着关键性的调控作用。变应性鼻炎患者的Th1细胞功能减低，Th2细胞功能亢进。SIT可通过纠正上述细胞因子的失衡来逆转Th1/Th2失衡。
SIT可抑制Th2细胞功能，减少IL-4等产生。CIPRANDI等发现IL-4可作为观察舌下含服免疫治疗疗效的早期指标，他在治疗后第6个月即观察到了IL-4下降［2］。 近期Treg细胞和Th17细胞对Th1、Th2平衡学说进行了补充、完善。IL-10是Treg细胞分泌的主要细胞因子，在进行SIT治疗过程中诱导产生并持续分泌可调节变应性鼻炎、哮喘等变应性疾病的效应细胞，具有抑制Th2细胞因子的产生，抑制肥大细胞、嗜酸粒细胞的功能，同时介导机体对变应原产生免疫耐受，并可抑制血清总IgE及变应原特异性IgE量，促使IgG4的产生，从而调节IgG4与IgE的比例［3］。CEZMI等发现使用蜂毒液予患者脱敏治疗初期，抗原特异性T细胞自分泌的IL-10增加，治疗一段时间后，B细胞和单核细胞也产生IL-10。增加的IL-10不仅可使抗原特异性T细胞失能，且可抑制SIgE，并促进SIgG4合成［4］。Th17细胞产生的重要细胞因子IL-17具有促炎、趋化等生物学活性。其参与了Th2介导的嗜酸粒细胞免疫反应，并对Th17相关的细胞因子有协同作用，可增强气道的嗜酸粒细胞炎症作用［5］。CIPRANDI等对经过舌下特异性免疫治疗的AR患者的血清IL-17水平进行观察，发现其变化与临床症状关系密切，提出血清IL-17可作为变应反应严重程度的标志［6］。
随着免疫学和分子生物学发展，研究发现变应性鼻炎等过敏性疾病的患者与自然发生的T（CD4+CD25+）调节细胞产生异常和（或）功能障碍有关。CD4+CD25+T调节细胞可以抑制正常T淋巴细胞的激活，对B淋巴细胞、巨噬细胞及树突样细胞的功能也有调节作用［7-8］。在过敏性鼻炎的发病机制中起着重要的作用。研究发现，在正常人和小鼠的外周血与脾脏组织的Th细胞中，约有5%～10%的细胞特异性持续高表达CD25分子，这类CD4+CD25+T细胞具有独特的免疫抑制功能，可通过细胞之间的直接接触或通过分泌抑制性细胞因子白细胞介素10对局部免疫反应发生调节抑制作用［7］。过敏性鼻炎患者的CD4+CD25+T 调节细胞的比例普遍低于健康对照组，差异具有统计学意义［8］。KIM等利用动物体外试验发现，经过免疫治疗处理后的变应性鼻炎小鼠模型鼻黏膜组中CD4+CD25+T 调节细胞较未作处理的变应性鼻炎小鼠的百分比有所增加［9］。GENC 等发现，患者体内CD4+CD25+T 调节细胞处于低表达状态，可能由此导致CD4+CD25+T 调节细胞免疫功能失衡，因此不能有效抑制Th1、Th2 细胞应答，造成CD4+CD25+T 调节细胞与Thl、Th2 间平衡失衡，从而导致变应性鼻炎发作［10］。
3常用给药途径及方法
免疫治疗的经典途径是在手臂进行皮下注射（sciT）。皮下免疫治疗是通过皮下注射变应原的方式来达到免疫治疗的目的。变应原提取物是一种生物制品，它通常包含物理改性过敏原提取物。在欧州，最常用的载体是氢氧化铝，它可以使过敏原在注射部位达到长效释放的效果。SCIT治疗有两个阶段，剂量累加阶段，常规免疫治疗即一般每次治疗注射1针，每周1次，总共3～6个月；集群免疫治疗即通过减少患者来诊次数及缩短剂量累加阶段，加速免疫治疗的方法，每周1次，每次注射2～3针；冲击免疫治疗一般每1～3 h注射1针，甚至允许每15～60 min注射1针［11］。剂量维持阶段，当最佳治疗剂量已经达到，每4～8周注射1针，持续3～4年。当然，生产疫苗的厂家不同，疫苗的浓度有一定差别，因此注射疫苗时的剂量、周期会有小许偏差。每次注射完毕，病人需停留在医生的办公室至少30 min，以应对患者可能出现的全身性过敏反应，防止意外发生。
舌下特异性免疫治疗（SLIT）近几年里受到了很多学者的关注。它是将变应原疫苗（滴剂或片剂）含于舌下1～2 min后，将其吞咽。患者可以根据指导每日在家自主调控剂量，因此SLIT具有无创、高效、安全等优点［12］。无论是剂量累加阶段亦或是剂量维持阶段。无论是采用SCIT治疗，或是SLIT治疗，一般推荐的治疗时间都是3～5年。
4特异性免疫治疗疗效
在SIT开始前（基线）且疗程满2年时，分别对患者的鼻部症状包括（喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒）进行评分［13］。采用记分法，0分：无症状；1分：轻度；2分：中度；3分：重度。将每项症状评分相加值即为鼻部症状总评分。同时。应用视觉模拟量表（Visual Analoguecale，VAS）［14］对上述4个鼻部症状分别进行评分。要求患者（或患儿监护人）在0～10 cm标尺上标出各种症状的严重程度，对应刻度值即为分值，0分、10分，分别表示无困扰、能想到的最严重的困扰。鼻部症状整体严重程度的评价，即总评分也由患者在VAS标尺上直接标出。
4.1SCIT疗效
大量随机双盲安慰剂对照的临床试验证明SCIT对由不同过敏原引起的儿童或是成人过敏性鼻炎或是哮喘有效。结果显示免疫治疗的疗效明显优于安慰剂［15］。SCIT对中重度季节性过敏性鼻炎，及对抗组胺药物疗效欠佳的患者有效。经过一个季度的治疗，患者症状减轻较空白对照组，下降了29%~32%。对花草过敏的患者，经过SCIT治疗3～4年，临床疗效和免疫反应可延续到治疗停止后3年以上［16］。ENG等研究报道，14例儿童在连续3年接受花粉变应原免疫治疗后，即使停止治疗6年，当花粉季节来临时，患儿仍表现良好的临床疗效［17］。其他研究也表明，长期SCIT临床治疗的患者，在停止给药后，10年内症状评分指数都可维持在一个较低的水平［18］。一般来说，临床症状需要每年重新评估，如有不足的临床反应，患者应重新评估有关的症状，这与他们过敏原暴露IgE致敏有关。
SCIT除了可以缓解临床症状，还能阻止变应性鼻炎向变应性哮喘的演变。预防过敏治疗的研究表明，SCIT可以使6～14岁患过敏性鼻炎儿童发展为哮喘病率下降20%~30%。经过3年SCIT治疗，仅有26%患者发展到哮喘病，而对照组有45%［19］。在对比了75例接受螨变应原免疫治疗3年间歇性哮喘患儿与63例经药物治疗哮喘患儿后，PAJNO等研究学者得出，6年后，有75％的免疫治疗患儿未出现新的变应原，而药物治疗患儿未出现新变应原只有33％［20］。研究学者表示，经过最初的3年治疗，至少在10年内，患者症状减轻并保持在一个稳定的状态。尽管证据并不是完全可靠，但SIT治疗可以阻止过敏性疾病的进一步发展［21］。
4.2SLIT疗效
舌下特异性免疫治疗在20世纪80年代被SCADDING等学者提出，此后世界各国学者报道了大量关于SLIT的临床试验。许多实验证明SLIT治疗变应性鼻炎是非常有效的。SLIT在许多欧美国家已经作为常规疗法被使用［22］。WILSON等学者通过临床双盲、安慰剂对照试验分析，包括979例变应性鼻炎患者，分析表明SLIT可显著减轻患者的鼻炎症状，同时可减少鼻炎药物的使用［23］。SLIT可影响变应性疾病的自然进程，对哮喘的发展可起到预防的作用。NOVEMBRE等对113例对花粉过敏儿童分组治疗并连续观察3年，结果发现仅使用药物对症治疗的对照组，其发展为哮喘的人数所占比例是SLIT组的3.8倍［24］。
5特异性免疫治疗的安全性
5.1SCIT
SCIT是对IgE致敏的患者注射过敏原，即使发生全身性过敏反应的风险很低，但是仍可能引起全身性过敏反应。其发生率取决于患者对变应原的敏感程度、疫苗的注射剂量、注射的时机和方式、患者的病情状况、及疫苗是否应用了延迟吸收载体等［25］。全身性过敏反应的可能发生，强调了早期识别过敏症状的重要性及免疫治疗的规范性。患者治疗的地点，必须配备有急救设备，患者注射药物后必须至少观察30 min才能离开。SCIT全身性过敏反应发生率从1%~35%不等［26］。通常情况下，对过敏性鼻炎患者进行SCIT治疗前，需拟定好详细的治疗方案，在意大利，一项回顾性研究表明，对4 000名患者注射435 854次，有115例全身性过敏反应的发生。大量研究结果表示，SCIT治疗的安全性在20年有所改善［27］。一项具有前瞻性的研究表明，注射17 526次有53例发生全身过敏性反应，423个病人中有18例发生反应［28］。
据美国变应性哮喘及免疫学会观察，致命性全身过敏反应发生率是每百万分之5.4［29］。近一半发生反应的患者强调，过敏性反应发生在花粉季节更常见。四分之一则认为这是免疫治疗给药的错误引起。哮喘的发作是引起致命性全身过敏反应的主要因素。几乎致命的最常见反应是呼吸衰竭和这些患者有57％的预测值低于70％基线FEV1。在花粉季节进行治疗，以及发生全身性过敏反应前的症状，也是致发生全身性过敏反应的高危因素。因此患者治疗前必须拟定好治疗计划，对患者健康做好评估。识别危险因素可减低全身性过敏反应的发生，同时做好应对全身性过敏反应的措施［11］。
大部分全身性过敏反应是在进行SCIT后30 min内出现。文献回顾显示，在70％的反应出现在注射后的30 min内。在欧洲，变态反应学及临床免疫学研究院强烈建议患者在注射疫苗后，观察30 min才离开［30］。一旦发生全身性过敏反应，肌注肾上腺素是首选的治疗，并且使用抗组胺药物，皮质激素是次要的药物。β-肾上腺素阻滞剂是禁止使用的，因为他们阻滞了肾上腺素的治疗效果。免疫治疗的局部反应是很常见的，其发生率范围从26％～86％不等，一般耐受性良好的患者不要求特殊处理。现在主要的问题是，是否局部反应预示全身性反应的发生。一项回顾性研究指出，患者发生局部反应后调整了给药剂量与没有调整剂量导致全身性反应是相差不大的。另外，如果局部反应的范围迅速扩大至25 mm以上，这预示着患者有非常大的几率发生全身性过敏反应［31］。
5.2SLIT
舌下特异性免疫治疗（SLIT）比皮下特异性免疫治疗（SCIT）有更好的耐受性，提供更高的安全性，这是它的主要优势，因为它允许患者的自我管理无医疗监控。SLIT较常见的局部不良反应主要包括口唇、舌下发痒或肿胀，一般情况下，这些反应出现在变应原剂量递增的过程中，症状较轻微，并且大多数患者的症状在持续治疗的过程中可自行缓解，一般情况下无需对症药物治疗或者进行剂量调整。SLIT引起的全身性不良反应，如皮疹、哮喘等通常属于较低级别，且有自限性，可通过使用对症药物治疗、减少药物剂量或暂停SLIT而缓解［31］。大量双盲、开放性临床研究表示，SLIT引起的全身性不良反应发生率很低。DI RIENZO等对268例儿童（年龄2～15岁）SLIT治疗后研究，其不良反应发生率为3％。7例全身性不良反应主要表现为腹痛、结膜痒和鼻炎轻度发作，无须做特殊处理；1例为皮疹，经口服用抗组胺药物后缓解；无其他严重不良反应［32］。4 378名患者共服用用药物1 181 000次，75%的患者会发生口腔黏膜的反应在开始治疗的阶段，经过这个阶段后，患者可以很好的耐受。全身性的反应在服用药物314 959次中仅出现了169次［22］。大多数的这些反应涉及到肠道或是皮肤的反应。需指出的是，目前没有一个统一的系统来分级SLIT治疗后局部反应，这对于标准化SLIT治疗是十分迫切的。例如，胃肠道症状应该归类为局部还是全身反应？并且需要排除胃肠道症状是否其他疾病引起的［33］。
5.3SLIT与SCIT安全性比较
目前关于SCIT与SLIT较细节的比较研究并不是很多，我们可通过全面观察SCIT与空白组的对照，SLIT与空白组的对照，得出一些结论。在为期3年的随机安慰剂对照双盲双模拟研究，通过对两个给药途径进行比较，在功效方面和安全，评估71例成人桦树花粉过敏症患者。以治疗者每连续2年为基准年。从症状和用药分数两方面发现，SCIT和SLIT两者间无统计学显著差异，而这项研究是不充分的［34］。
目前的立场是，SCIT与SLIT相对疗效不确定的，在更多的充分对比两者试验之前，建议可以进行常规实践。同时，SCIT和SLIT在安慰剂对照试验和主要决定因素免疫疗法中是有效的。因此在治疗上因以病人优先制定治疗方案。
6未来展望
特异性免疫治疗在治疗变应性鼻炎方面取得了很大的进展，但SIT发挥疗效的免疫机制并未完全阐述清楚，有待于进一步探索和实践。了解SIT免疫机制不仅有助于拟定合理的治疗策略，以获得最理想的效果，还可以对SIT疗效有一个客观的评估。现代分子生物学已经启用了高效克隆技术，克隆常见的过敏原，从大规模生产重组变应原，诊断和治疗过敏性疾病［35］。除传统SIT外的基因重组的人源化克隆抗IgE抗体等涉及生物技术领域的脱敏治疗方法也在研究、探索中，如 Omalizumamb重组抗-IgE单克隆抗体，已用于常年性中毒过敏性哮喘患者，其疗效得到证实，但Omalizumamb治疗的高昂费用和治疗的时间仍是面临的主要问题，需解决［36］。
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