高勇昊 高旭东 康世荣
内蒙古医科大学第一附属医院胸外科 内蒙古自治区呼和浩特市 010030
【摘 要】细胞核增殖抗原Ki-67 是一种与细胞周期相关的蛋自质也是一种核增殖标志基因，与多种肿瘤的发生及发展关系密切。最新研究发现其具有抑制细胞凋亡、促进肿瘤细胞快速增殖的作用。14-3-3 为一酸性蛋白家族, 现发现在哺乳动物中由7 种（βγεηθσ 和ξ）亚型组成.14-3-3 蛋白具有控制细胞分裂周期、生长增殖、分化凋亡和扩展迁移等作用。
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关键词 ki-67；14-3-3；非小细胞肺癌
随着我国空气环境的污染及人口老龄化的上升，肺癌在我国的发病率及死亡率急剧上升，由于大部分就患者就诊时已处于Ⅲ期，错过了治疗的黄金时期，所以早诊、早治至关重要。因此肿瘤相关抗原检测及靶向治疗在非小细胞肺癌的早诊、早治中的日益兴起，站在生物学角度分析，肺癌的发生缘于原癌基因激活与抑癌基因失活，致使细胞的增殖、分化与凋亡发生障碍，Ki-67、14-3-3 为肿瘤相关基因，目前多项学者研究试验发现其在肺癌的发生、发展过程中起着重要作用。
1 Ki-67 和14-3-3 简介与功能
1.1 Ki-67 简介与功能
Ki-67 (nuclear associated antigen ki-67，Ki-67) 即细胞核增殖抗原，属非组蛋白，为一大分子蛋白，位于细胞核内，由Gerdes 等于1984 年发现存在于增殖细胞核基质内的抗原，也是目前可信度较高的核增殖标志物。Ki -67 从G1 后期开始出现，于核仁周围分布, 在S 期和G2 期开始逐渐升高，M 期达高峰，从而成网状结构包绕整个染色体，而不出现在G0 期及G1 早期。因而Ki-67 的表达参与细胞有丝分裂与增殖，它的表达与细胞周期紧密相关，可以间接地用来衡量肿瘤细胞的生长速度及评估肿瘤的生长速度计患者预后等研究。[1]
在正体正常组织中，Ki-67 蛋白见可于甲状腺皮质细胞、胸腺皮质细胞、胃肠腺体的颈黏液细胞及未分化的精细胞，但在癌变组织中则过度表达，临床研究发现，其高表达往往与乳腺癌、肺癌、胶质细胞瘤[2]、脑膜瘤、淋巴瘤、消化道癌、泌尿系肿瘤等关系密切，并可作为肿瘤早诊、预后的监测指标。目前Ki-67 与这些肿瘤的分级、分期、转移、复发及预后的相关性，得出了许多结论。检测放化疗治疗前后Ki-67 的表达情况，有利于判断疗效，指导临床治疗。在病理学中Ki-67 现已广泛应用于测定细胞增长速度，尤其在评估临床肿瘤标本的细胞增殖速度及患者预后研究。
1.2 14-3-3 简介与功能
1967 年，Moore 和Perez 发现一种酸性、可溶性高的异源二聚蛋白在牛脑细胞中，并据其DEAE- 纤维素在凝胶电泳中的迁移位置和层析的片段数目命名为14-3-3.不同物种中其类型和数目也不尽相同，如哺乳动物中存在7 种亚型 (βγεηθσ 和ξ)，植物中高达十 几种，如拟南芥中有13-l5种亚型。在HEK293 细胞中，14-3-3 可能与117 种蛋白结合，其中有45% 参与信号转导，15% 参与核酸合成、加工，10% 与、参与细胞组织构成，3%参与细胞新陈代谢，这表明l4-3-3 蛋白家族可能在细胞的信号转导、细胞周期、凋亡、蛋白跨膜转运等多种重要生命活动参与其中[3]。
最新研究发现14-3-3 蛋白在癌组织中异常表达，并且与癌症的发生、发展关系紧密，Neal 等[4] 研究发现其可作为潜在癌症复发及预后的指标，且对肿瘤细胞增殖、迁移、凋亡、耐药等作用已被证实。各亚型针对不同的肿瘤有着各异的定位与功能，其特异性的分布及作用对于揭示癌症发生、发展以及开发高效特异的靶向药物都具有重要的指导借鉴意义[5]。
2 Ki-67、14-3-3 与肺癌
2.1 Ki-67 与肺癌
人类肺癌大部分起源于支气管上皮细胞，其发生、发展的关键在于癌前病变，Ki-67 作为增殖细胞的标志之一，其表达水平与肺癌密切相关。王允等[6] 研究表明：Ki-67 不是一个肿瘤发生的原癌基因，它的过度表达不是肺癌发生的关键分子基础，而仅仅是部分恶性肿瘤发生的特异性体现。Pugslsy 等研究显示Ki-67 在各类型肺癌中表达各异，小细胞肺癌（SCLS）显著高于鳞癌，鳞癌高于腺癌和腺鳞癌，提示不同病理类型肺癌中其表达不一，与肺癌TNM临床分期密切相关。Sardrai 等试验统计示：Ki-67 在低分化癌中显著高于高分化癌，分化程度愈低，细胞增殖愈旺盛，生长速度愈快，且与患者的性别、年龄无关，说明SCLC 和高表达的NSCLC 具有更强的增殖活性、局部及远处侵袭能力，且更易出现淋巴结的远处转移，恶性度更高。
近来在多数学者的关于Ki-67 在肺癌术后复发及生存率的研究提示Ki-67 的高表达提示预后不佳，有成为判断肺癌预后的一个分子标志的潜力[7]。一般认为 Ki-67与患者生存时间呈反比，具有预测肺癌患者生存率的能力。上述实验结果能否运用到肺癌临床研究中，尚不肯定 。遂到目前为止，Ki-67 与肺癌预后的关系尚未完全明朗，有时甚至会出现相反观点，所以，Ki-67 与肺癌预后的关系还有待进一步研究与证实。
2.2 14-3-3 与肺癌
14-3-3 蛋白在控制细胞增殖、存活有着志举足轻重的作用，蛋白表达增强在许多人类癌症中预示着预后较差，这表明着14-3-3 蛋白在肿瘤发生及进展中的作用。
14-3-3β 在许多癌症中高表达尤其是胃癌当中，其参与癌症的发生、增殖、转移以及耐药的调节并促进癌细胞增殖 [8]。目前尚未有国内外研究文献直接或间接证实14-3-3β 蛋白与肺癌预后确切相关，但有研究显示14-3-3B 蛋白可与Weel 结合， 延长其半衰期从而增强激酶活性致细胞周期停滞在G2-M 期进 而诱导细胞凋亡，有可能为14-3-3 蛋白阳性的 NSCLC 患者预后较好的原因之一[9]。Raungrut 等在研究14-3-3 γ 与非小细胞肺癌 (non—small cell lungcancer。NSCLC) 的预后与转归中发现，153 例 NSCLC 的患者中高表达14-3-3γ 的占59.5%， 并且与淋巴结转移 (P= 0.010)以及远处转移(P=0．017) 高度相关： 同时发现转移越早、预后越差的患者其细胞表达的水平越高，提示该蛋白可用于衡量NSCLC 的预后与转归[10]。14-3-3 其他五种亚型(εηθσ 和ξ) 在肺癌中的研究，国内外尚无文献具体记载，但14-3-3ε 在结肠直肠癌、肝癌和肾癌中过度表达，Ghelani 等发现抑制14-3-3ε 与减少胞内线粒体、增加细胞凋亡关系紧密。He Y 等[11] 研究显示通过竞争性抑制蛋白配体关联可造成造血细胞的凋亡，遂干扰14-3-3ε 蛋白配体关联亦是诱导癌细胞凋亡的有效方法。14-3-3η与前列腺癌的发生、发展密切相关，Titus等发现，在大鼠去势5 个月后体内14-3-3η水平恢复去势前水平，提示其在前列腺癌尤是雄激素缺乏的前列腺癌中起到激动剂作用，这可能是去势前列腺癌患者复发原因之一。
3 结语
随着研究的不断深入，Ki-67 及14-3-3各亚型蛋白在肺癌的病理类型、淋巴结转移、手术预后、放化疗敏感性等方面的结果都是令人期待的，相信伴随着它们与肺癌关系的研究进展，能为肺癌的早诊、早治（传统治疗、基因靶向治疗、免疫治疗）找到新的突破点。
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