雷小峰
天津市第四中心医院神经内科，天津 300000
[摘要] 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种渐进性的神经退行性疾病，发病后会逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍；虽有多种假说提出，但其发病机制目前仍不清楚。该研究将对AD的发病机制做一综述，从而寻找治疗AD的有效方法，为AD的治疗提供依据。
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关键词 阿尔茨海默病；发病机制；治疗
[中图分类号] R749.16;R971 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）08（b）－０196-03
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是典型的老年痴呆症，是一种渐进性的神经退行性疾病，其病理特征主要是出现老年斑、神经纤维缠结、神经元原发变性、坏死[1]；而临床特征是逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍，最终丧失独立生活能力，发病多年后会因并发症死亡[2-3]。目前，AD已成为死亡原因最多的疾病之一，仅次于心脏病、癌症和中风。关于AD的发病机制目前还不完全清楚，但仍有许多假说被提出，除了目前得到支持较多的β淀粉样蛋白（Aβ）毒性假说和Tau蛋白功能异常假说外，还有基因突变假说、血管因素假说、胰岛素假说等。只有将AD的发病机制探讨清楚，才能找到靶向治疗的基因或蛋白。因此，在本研究中，我们将对AD的发病机制进行综述，为临床上AD的治疗提供依据。
1 β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病
Aβ蛋白是老年斑的主要成分之一，它在大脑组织中异常沉积是导致AD发生的重要因素之一[4-5]。Aβ具有神经毒性，可诱导神经元凋亡，损伤胆碱能神经元，影响细胞内钙离子的平衡；Aβ可导致AD患者学习记忆障碍，诱发的慢性炎症反应，从而介导神经元损伤和凋亡[6]。Aβ是淀粉样前体蛋白（APP）的水解产物，后者是一种大分子跨膜糖蛋白，在神经元和星形胶质细胞中表达丰富。Aβ可由α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶剪切APP产生，这些不同方式产生的Aβ的沉积均可引起AD。Barnwell等[7]发现抑制γ-分泌酶可以减少分泌的Aβ蛋白的沉积。因此，针对这项机制，寻找α-分泌酶激动药、β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂均可以在一定程度上抑制Aβ的产生和沉积，从而预防或治疗AD；这也是目前治疗AD的主要方向。除了寻找与Aβ产生相关酶的抑制剂，其相关基因突变也能避免AD的发生。Hampel等[8]发现APP罕见基因突变可保护AD基因携带者进展为AD，研究者通过全基因组测序方法评价了一组冰岛大型人群队列，发现rs63750847单核苷酸多态性，其导致淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换，在没有AD的老年患者中较常见。淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换位点紧邻APP的β位点剪切酶（BACE）基因位点，从而猜测该突变破坏了BACE水解酶，从而使Aβ产生水平下降，从而起到对阿尔茨海默病的保护作用。Kim等[9]直接注射Aβ蛋白或Aβ抗体到AD病人体内，这种免疫方法在治疗AD方面有一定的效果，但目前Aβ疫苗还未进入临床；相信随着免疫技术的发展，Aβ疫苗将为AD患者带来福音。
2 Tau蛋白和阿尔茨海默病
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，可促进管蛋白组装成微管和维持微管的结构，在神经组织中广泛表达，并在AD患者脑组织中被异常激活[10-11]。正常情况下，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化处于动态平衡，但异常情况下，Tau会过磷酸化，失去维持微管结构的功能，从而引起帕金森氏综合征、AD等疾病的发生[12]。Arsenault等[11]研究表明Tau蛋白和Aβ蛋白可以在细胞和细胞间传输扩散，形成一种Aβ蛋白级联假说；Miller等[13]也表明Tau蛋白过磷酸化和其错误定位可引起Aβ寡聚体诱导的AMPA谷氨酸受体信号缺失。因此，这为AD的治疗提供了新的干预靶点。Chhatwal等[14]评价了88例AD基因的携带者和40例健康非携带对照人群，检测所有病例脑脊液Aβ、Tau和磷酸化Tau蛋白水平。根据其父母出现AD的年龄分别评估携带者出现痴呆症状的年龄（EYO），结果表明在EYO出现15年前，基因突变携带者出现明显Aβ沉积，脑脊液Tau蛋白在EYO出现15年前即开始升高，而这为成人晚发AD的突出表现。这些研究结果显示，早在痴呆发现20年，AD即开始起病进展；因此，对有遗传倾向的AD患者尽早进行预防性治疗成为必要。针对这些特点，研发抑制Tau磷酸化的药物、Tau抗体、靶向Aβ和Tau的药物对治疗AD有一定疗效。
3 其它因素与阿尔茨海默病
目前研究认为Aβ的沉积和Tau的过磷酸化是引起AD的主要原因[10-14]，因此针对这两种蛋白研究的靶向药物较多，如2012年研发的bapineuzumab和solanezumab就是很好的尝试[15]。除此之外，对AD的治疗还可从消除炎症、降胆固醇、注射雌激素等方面入手。
3.1 炎症因子与AD
在AD进展过程中，大量炎症因子，如IL-6、TNF-α、IL-1等，会在大脑中引起炎症反应，使小胶质细胞和星形细胞过度激活，产生毒性物质，致神经元变性和凋亡[16]。Veerhuis等[17]研究表明Aβ可促进炎症因子的分泌，以及激活补体，共同促进神经元损伤，导致AD进展。针对这一特点，Prati等[18]使用非类固醇抗炎药物或固醇类抗炎药物治疗AD，发现这类药物可有效预防AD，并在一定程度上减轻AD的症状。
3.2 胆固醇与AD
在AD患者中，会出现胆固醇升高等并发症。有研究表明，高血压、糖尿病、高脂血症等都是AD发生的危险因素。因此，使用他汀类药物也可有效防治AD的发生，如洛伐他汀、普伐他汀等。Abdanipour 等[19]用洛伐他汀处理神经干细胞后发现，其可有效影响抗凋亡基因Nrf2和PGC-1α的表达，从而改善AD的病症。
3.3 乙酰胆碱神经元与AD
乙酰胆碱（acetyl choline, ACH）与近期记忆密切相关，而近期记忆障碍正是AD?早期的主要临床症状。研究表明AD?患者的脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（ACHE）活性明显下降[20]。因此，提高AD患者ACH脑含量可改善AD症状。针对这一特点，注射雌激素也可以对AD有神经保护作用，如增强胆碱能系统功能，降低凋亡因子的表达水平等，从而改善AD的认知功能障碍[21]。
3.4 基因学说与AD
到目前为止，利用基因芯片的方法，已筛选出许多与AD相关的基因。如致病基因有APP基因、早老素-1（PS-1）基因和早老素-2（PS-2）基因，另外，还有易感基因载脂蛋白E（ApoE）基因 [22]。因此，我们可以从基因水平上治疗AD，如用RNAi的方法干扰AD致病基因，Zhao等[23]报道APP-RNAi可有效降低APP转基因小鼠神经元凋亡率，提示RNA干扰可作为治疗AD的有效手段。
4 展望
在AD中，β淀粉样蛋白的沉积和微管相关蛋白Tau的过磷酸化，或两基因的突变占主要因素，并且两者可以在细胞内和细胞间传输扩散。因此，以后的研究重点还是应该集中在Aβ蛋白和Tau蛋白上，但仍可和其它手段联合使用，如联合消炎、降胆固醇等手段；为阿尔茨海默病以后的治疗提供有效依据。
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参考文献
[1] Burgos K, Malenica I, Metpally R, et al. Profiles of Extracellular miRNA in Cerebrospinal Fluid and Serum from Patients with Alzheimer´s and Parkinson´s Diseases Correlate with Disease Status and Features of Pathology[J]. PLoS One，2014，9(5):e94839.
[2] Shinohara M, Fujioka S, Murray ME, et al. Regional distribution of synaptic markers and APP correlate with distinct clinicopathological features in sporadic and familial Alzheimer´s disease[J].Brain，2014，137(Pt 5):1533-1549.
[3] Wang J, Bi W, Cheng A, et al. Targeting multiple pathogenic mechanisms with polyphenols for the treatment of Alzheimer´s disease-experimental approach and therapeutic implications[J].Front Aging Neurosci， 2014，14（6）:42.
[4] Oh H, Jagust WJ. Frontotemporal network connectivity during memory encoding is increased with aging and disrupted by beta-amyloid[J].J Neurosci，2013，33(47):18425-18437.
[5] Kalimo H, Lalowski M, Bogdanovic N, et al. The Arctic AβPP mutation leads to Alzheimer´s disease pathology with highly variable topographic deposition of differentially truncated Aβ.
[6] Colurso GJ, Nilson JE, Vervoort LG. Quantitative assessment of DNA fragmentation and beta-amyloid deposition in insular cortex and midfrontal gyrus from patients with Alzheimer´s disease[J].Life Sci，2003，73(14):1795-803.
[7] Barnwell E, Padmaraju V, Baranello R, et al. Evidence of a novel mechanism for partial γ-secretase inhibition induced paradoxical increase in secreted amyloid β protein[J].PLoS One，2014，9(3):e91531.
[8] Hampel H, Lista S. Have we learnt all we need to know from genetic studies - is genetics over in Alzheimer´s disease[J]. Alzheimers Res Ther， 2013，5(2):11.
[9] Kim CB, Choi YY, Song WK, Song KB. Antibody-based magnetic nanoparticle immunoassay for quantification of Alzheimer´s disease pathogenic factor[J].J Biomed Opt，2014 ，19(5):051205.
[10] Chu J, Li JG, Praticò D. Zileuton improves memory deficits, amyloid and tau pathology in a mouse model of Alzheimer´s disease with plaques and tangles[J].PLoS One，2013，8(8):e70991.
[11] Arsenault D, Dal-Pan A, Tremblay C, et al. PAK inactivation impairs social recognition in 3xTg-AD Mice without increasing brain deposition of tau and Aβ[J].J Neurosci，2013，33(26):10729-10740.
[12] Inoue H, Hiradate Y, Shirakata Y, et al. Site-specific phosphorylation of Tau protein is associated with deacetylation of microtubules in mouse spermatogenic cells during meiosis[J].FEBS Lett，2014 Apr 24， pii: S0014-5793(14)00307-X.
[13] Miller EC, Teravskis PJ, Dummer BW, et al. Tau phosphorylation and tau mislocalization mediate soluble Aβ oligomer-induced AMPA glutamate receptor signaling deficits[J].Eur J Neurosci，2014，39(7):1214-1224.
[14] Chhatwal JP1, Schultz AP, Johnson K, et al. Impaired default network functional connectivity in autosomal dominant Alzheimer disease[J].Neurology，2013，81(8):736-744.
[15] Salloway S, Sperling R, Brashear HR. Phase 3 trials of solanezumab and bapineuzumab for Alzheimer´s disease[J].N Engl J Med，2014，370(15):1460.
[16] Meraz-Ríos MA, Toral-Rios D, Franco-Bocanegra D, et al. Inflammatory process in Alzheimer´s Disease[J].Front Integr Neurosci，2013（7）:59.
[17] Veerhuis R. Histological and direct evidence for the role of complement in the neuroinflammation of AD[J].Curr Alzheimer Res，2011，8(1):34-58.
[18] Prati F, Bartolini M, Simoni E, et al. Quinones bearing non-steroidal anti-inflammatory fragments as multitarget ligands for Alzheimer´s disease[J].Bioorg Med Chem Lett，2013，23(23):6254-6258.
[19] Abdanipour A, Tiraihi T, Noori-Zadeh A, et al. Evaluation of Lovastatin Effects on Expression of Anti-apoptotic Nrf2 and PGC-1α Genes in Neural Stem Cells Treated with Hydrogen Peroxide[J].Mol Neurobiol， 2014，49(3):1364-1372.
[20] Foy CM, Daly EM, Glover A, et al. Hippocampal proton MR spectroscopy in early Alzheimer´s disease and mild cognitive impairment[J].Brain Topogr，2011，24(3-4):316-322.
[21] Li R, Cui J, Shen Y. Brain sex matters: Estrogen in cognition and Alzheimer´s disease[J].Mol Cell Endocrinol，2014，11.
[22] Kim DH, Yeo SH, Park JM, et al. Genetic markers for diagnosis and pathogenesis of Alzheimer´s disease[J].Gene，2014，545(2):185-193.
[23] Zhao X, Wen L, Li G, et al. Lentivirus-mediated APP695-RNAi reduces apoptosis in APP transgenic mouse neurons[J].Neuroreport，2011，22(16):804-808.
（收稿日期：2014-05-13）
