小剂量米索前列醇在足月妊娠引产中的应用效果
[关键词] 小剂量；米索前列腺醇；引产；剖宫产率
[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（b）-0103-04
Effect assessment of low dose of Misoprostol application in induced labor of full-term pregnancy
WANG Yi FENG Lijing
Department of Obstetrics and Gynecology， Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Beijing 100018， China
[Abstract] Objective To evaluate the effect of low dose Misoprostol on induced labor of full-term pregnant women. Methods 220 cases of full-term， singleton pregnant， no contraindications in induced labor and medical women from October 2014 to October 2015 in Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medcine were selected. All subjects were divided into two groups： 110 cases in the control group was given oxytocin； 110 cases in the observation was given Misoprostol （25 μg）. Bishop score of cervical before and after medication， rate of successful induced labor and cesarean section rate， pregnancy outcome and adverse reactions of two groups were observed. Results Cesarean section rate of the observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）； total effective rate of induced labor， rate of success induced labor， time of medications to the labor of the observation group were significantly better than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Low dose Misoprostol is a safe， effective and economic method， and reduce cesarean section rate in induced labor of full-term pregnant women， should be popularized in basic-level hospitals.
[Key words] Low dose； Misoprostol； Induced labor； Cesarean section rate
晚期孕妇适时引产，是临床上有效降低母婴患病率、保护母婴安全的常用方法，也是高危产科普遍采用的方法。如果引产方法不当，必将危害母婴健康，尤其是增加胎儿宫内窘迫及剖宫产的发生率，因此选择正确的引产方法尤为重要。引产成功与否的关键在于宫颈的成熟度，临床上长期使用催产素作为引产药物，但对于宫颈不成熟的孕妇引产效果欠佳，引产时间长，且剖宫产率高。近年来，临床上开始使用控释性前列腺素E2栓（商品名：普贝生），用于促宫颈成熟和引产，但因其价格偏高，基层医院的产科难以推广。而最近，小剂量米索前列醇的适当引产引起了学者的广泛关注。该药物经阴道给药，用于Bishop宫颈成熟度评分值低（≤6 分）的孕妇引产，不仅价格低廉，安全性好，且引产效果显著。北京市第一中西医结合医院（以下简称“我院”）将小剂量米索前列腺醇用于孕晚期孕妇促宫颈成熟和引产，取得满意效果，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料选择2014年12月～2015年10月我院单胎头位的足月妊娠初产妇220例为研究对象，所有孕妇均无内外科合并症，无前列腺素及缩宫素使用禁忌证，且有引产指征，无胎膜早破，宫颈Bishop评分≤6 分。将其随机分为催产素组（对照组）与米索前列醇组（观察组），各110例。对照组平均年龄（26.7±3.8）岁，平均孕龄（39.8±2.6）周，平均宫颈Bishop评分（4.1±0.8）分；观察组平均年龄（24.5±4.2）岁，平均孕龄（40.1±1.4）周，平均宫颈Bishop评分（4.3±0.5）分。两组孕妇年龄、孕龄、宫颈成熟度等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会批准，参与研究的孕妇均知情同意。
1.2 方法
观察组给予小剂量米索前列醇（北京紫竹药业有限公司，批准文号：国药准字H20000668）引产。方法：常规取膀胱截石位，外阴、阴道消毒，取米索前列醇25 μg（200 μg/粒，给予1/8粒）置入阴道后穹隆，间隔6 h无宫缩，宫颈评分无改善，确认药物已完全吸收可重复给药25 μg，如药物未吸收则不予放置，每日最大剂量50 μg，用药不超过2 d，仍未临产则视为引产失败[1]，转为剖宫产终止妊娠。米索前列醇停药4 h后方可应用缩宫素。给药后密切监测宫缩及胎心，对产生不良反应的患者及时取出药物并进行相关处理，根据产程进展制订个体化给药方案，用药过程中均有专业护理人员实时监护。
对照组给予小剂量缩宫素静脉点滴引产。方法：第1天予以2.5 U缩宫素加入林格液500 mL中（缩宫素浓度为0.5%），以静脉输液泵控制输液滴数，从每分钟8滴开始，根据宫缩及胎心情况调节滴数，一般每隔15 min调节1次，每次增加8滴，直至出现有效宫缩（10 min内出现3次宫缩，每次持续30 s，子宫压力达50～60 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），最大滴数不超过40滴/min，如果达到最大滴数后仍不能出现有效宫缩，将滴数减半，缩宫素浓度增加为1%，再根据宫缩调整，如果首日已点滴6～8 h，液量达1000 mL仍无有效宫缩，则停药休息并于次日继续静脉滴注，直至出现规律宫缩。如次日点滴6～8 h仍未临产，第3天晨起行人工破膜，观察半小时，无有效宫缩，则继续予以小剂量缩宫素静脉点滴引产6～8 h，如还未临产视为引产失败。每日用药前进行宫颈Bishop评分。
药物停用（或取出）指征：临产；胎膜早破；子宫过度刺激；胎儿宫内窘迫等。
1.3 观察指标
1.3.1 用药后监测
孕妇生命体征、胎心监护、宫颈Bishop评分变化、宫缩强度、宫口扩张程度、先露下降情况、用药到分娩时间、产程时间、分娩方式、手术指征、产后出血量及新生儿情况和药物不良反应，如子宫过度刺激症状、心动过速及胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）等。
1.3.2 引产结果判定
1.3.2.1 临产判定：①孕妇10 min内宫缩次数>3次，每次持续时间>30 s，腹痛明显。②宫颈管消失不低于80%。③宫口扩张1～2 cm。
1.3.2.2 引产效果判定：①引产开始72 h内临产或分娩为引产成功。②用药24 h内未临产，但宫颈Bishop评分提高2分以上为有效。③宫颈Bishop评分提高<2分为无效[2]。总有效=成功+有效。
1.3.2.3 子宫过度刺激的判定：子宫过度刺激是指连续30 min，每10分钟宫缩﹥5次为宫缩过频；宫缩持续时间≥2 min为宫缩过强；宫缩过频和过强，同时伴胎心率异常，定义为子宫过度刺激[3]。
1.4 统计学方法
采用spss 10.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组引产情况比较
两组引产总有效、引产成功、用药到临产时间比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
表1 两组引产情况比较
2.2 两组孕妇分娩情况比较
两组剖宫产率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；而在胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及产后出血方面，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
表2 两组分娩情况比较[n（%）]
2.3 两组孕妇不良反应发生率比较
两组子宫过度刺激、心动过速、胃肠道症状、羊水粪染发生率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
3 讨论
妊娠晚期引产是指在自然临产前，通过药物等手段使产程发动，达到分娩的目的，是产科处理高危妊娠常用的手段之一。引产是否成功取决于宫颈成熟度，促宫颈成熟的目的是促进宫颈变软、变薄并扩张，降低引产失败率，缩短从引产到分娩时间。目前国内外采用普贝生促宫颈成熟引产较多，但因其价格昂贵，限制了其在基层医院产科的开展。催产素是多年来应用于临床的常规引产药物，它是垂体后叶激素的主要成分，属9肽类激素，由下丘脑视上核及室旁核的神经元细胞合成，并沿神经细胞轴突传递至神经垂体终末，释放到毛细血管中经血循环流向靶器官，间接刺激子宫平滑肌收缩，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达到高峰，静脉滴注可立即起效，半衰期一般为1～6 min[4]，出现宫缩过强刺激及胎心率异常概率较低。但催产素是通过催产素受体发挥促宫颈成熟作用，由于受体在宫颈分布少，所以对于宫颈不成熟的孕妇引产效果较差[5]。
米索前列醇为前列腺E1衍生物，与普贝生具有相同的功效，米索前列醇口服吸收迅速，服药后2 min内即可在血循环中检出，口服15 min后，血浆活性代谢物米索前列醇酸可达峰值，消除半衰期为20～40 min，1.5 h后即可完全吸收，主要经尿排出[6]。米索前列醇对胎儿心血管系统及胎盘循环无明显不良影响，对胎盘及蜕膜组织无器质性损害，对母婴安全、副作用小、性质稳定、使用方便。它对胃肠道平滑肌有轻度刺激作用，大剂量时能抑制胃酸分泌，进而减少对胃黏膜的刺激，保护胃黏膜；米索前列醇还能扩张血管平滑肌，有轻微降压作用[7]。米索前列醇对各期妊娠子宫均有收缩作用，以妊娠晚期最敏感，且随剂量的增加宫腔压力不断增高，故足月妊娠时米索前列醇的用量以小剂量较为安全。研究表明前列腺素具有钙离子携带剂样作用[8]。它通过受体控制，可允许钙离子从细胞外钙池进入胞浆，使胞浆内钙离子增加，以兴奋平滑肌使其收缩。子宫肌细胞携带催产素和前列腺素的受体，但两者之间并不能够产生竞争关系，故两者在作用方面具有相加性[9]。在催产素所产生的影响下，使子宫对前列腺素释放起到积极的促进作用，使前列腺素的释放量明显增加，同样前列腺素亦可以使子宫对催产素的刺激阈值显著降低，并可以使脑垂体在最短的时间内释放出催产素而兴奋子宫肌细胞，另一方面，米索前列醇可使催产素受体含量增加，增强子宫肌层对内源性或外源性缩宫素的敏感性，前列腺素与催产素合用有协同作用[10]。所以临床应用米索前列醇停药4 h后方可应用缩宫素。米索前列醇对宫颈的作用，可能是由于前列腺素作用于宫颈的成纤维细细胞，影响它所合成的胶原及葡胺聚糖，胶原溶解酶受到激活，使胶原纤维降解、溶解，胶原含量降低而基质增加，葡胺聚糖成分发生改变，能使构成基质的葡胺聚糖成分从以硫酸软骨素为主转变为以更亲水性的透明质酸为主，从而使宫颈软化[11]。研究报道米索前列醇用于引产的成功率高达86%～94%[12]。本研究中，观察组引产有效106例（96.36%），引产成功97例（88.18%）；对照排组85例（77.27%）有效，引产成功72例（65.45%），说明对宫颈不成熟孕妇的引产效果，米索前列醇优于缩宫素。 米索前列腺醇阴道放置，被黏膜吸收，其活性代谢产物在血浆半衰期为30 min左右，用药达6个半衰期，血浆代谢产物难以排出，故间隔6 h给药是安全的[13]。因米索前列醇诱发宫缩快、强，必须严格掌握适应证及禁忌证，同时采用安全剂量，本研究中采用25 μg阴道放置，孕妇不会因持续输液限制有效活动，孕妇可适当自由活动，类似自然临产状态，心情易于放松[14]，胎头容易在产道内衔接，从孕妇分娩方式情况来看，观察组孕妇剖宫产率为26.36%，对照组为43.64%；观察组用药到临产时间为（12.58±7.49）h，对照组为（20.89±9.63）h，两组比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。说明因为缩宫素促宫颈成熟度差，同时用药时间较长，产妇焦虑恐惧心理加重，容易发生产程异常及继发性宫缩乏力，且由于上述因素使子宫对缩宫素敏感性也逐步降低，致使阴道分娩率降低，剖宫产率增加。同时使用米索前列醇时不需要专人持续观察调节滴数用药，减少了医护人员的工作量，适用于基层医院。
早孕妇女口服米索前列醇有发热、寒战、腹胀、恶心、呕吐、眩晕、乏力等不良反应，甚至发生过敏性休克。大多数患者无需特殊处理，症状可自行缓解，个别患者只需对症治疗。而米索前列醇在引产中产生的不良反应需引起医务工作者的关注。相关研究认为其容易导致宫缩过强、羊水粪染、胎儿宫内窘迫和新生儿高胆红素血症等[15-16]，甚至发生子宫破裂和羊水栓塞等严重并发症。米索前列醇对妊娠子宫的收缩作用与剂量呈正相关，而严重并发症发生的关键在于米索前列醇应用剂量或用药指征不恰当[17]，临床工作中，严格掌握适应证、禁忌证，采用小剂量25 μg米索前列醇阴道放置，产房观察，监测宫缩和胎心率，一旦出现宫缩过频或过强及胎心异常等，及时给氧、左侧卧位及进行阴道检查，取出残留药物，必要时应用子宫松弛剂，如25%的硫酸镁静脉滴注，症状未改善即予剖宫产术终止妊娠。吴贤菊等[17]对160例晚期妊娠产妇分别应用米索前列醇及催产素引产，结果表明，小剂量米索前列醇较催产素总有效率更高，安全可靠，与本次研究结果一致。同时研究认为，米索前列醇阴道放置给药与口服给药比较优越性更明显，阴道给药距离靶器官更近，有利于药物的快速吸收，恶心、呕吐、腹泻等不良反应由于不经过胃肠道吸收而发生率更低[18]。本研究中，胃肠反应为2例均自行缓解；米索前列醇组发生胎儿宫内窘迫8例（7.27%），新生儿窒息4例（3.64%）；对照组胎儿宫内窘迫7例（6.36%），新生儿窒息3例（2.73）；表明米索前列醇用药安全性与缩宫素差别不大，并且不会导致新生儿窒息发生率增加，与临床报道的情况也较为符合[19-21]。胡小平等[22]通过对7096例过期妊娠引产指征临床证据的Meta分析后发现，使用米索前列醇引产与使用催产素引产的患者比较，宫缩过强和因胎儿宫内窘迫需行剖宫产术者所占比例并无明显差异。本研究在引产过程中，观察组有7例（6.36%）孕妇产生了子宫过度刺激，与对照组比较（5例，4.55%），差异无统计学意义（P > 0.05）。目前关于新生儿血清总胆红素水平与米索前列醇引产的关系研究资料较少，有报道称，新生儿血清总胆红素水平与米索前列醇引产有关，且比催产素引产升高程度更加明显[23]。本研究没有统计该方面的资料，有待进一步研究。
综上所述，对孕晚期有不适宜继续妊娠，且有引产指征而无应用米索前列醇禁忌证宫颈不成熟者，实施小剂量米索前列醇经阴道给药引产，优于催产素引产，它可缩短临产时间，有效解决了催产素引发的待产时间长、产妇疲劳，减少酸中毒及继发性宫缩乏力的发生，减轻了孕产妇的痛苦，亦可减少助产士的工作量，提高了阴道分娩率，降低了剖宫产率。此为，米索前列醇价格低，性质稳定易于保存，作用时间长，对于需要引产的孕产妇，严格掌握适应证及禁忌证，小剂量米索前列醇（25 μg）使用方便、安全，不增加母儿不良结局，尤其适用于基层医疗机构。
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